Обоснование параметров для оценки риска здоровью населения на основе результатов экспериментального исследования с применением биомаркеров эффекта N-нитрозоаминов

Файл статьи: 
Иконка PDF health-risk-analysis-2025-3-10.pdf
УДК: 
614.31
DOI: 
10.21668/health.risk/2025.3.10
Авторы: 

Д.В. Суворов1, П.З. Шур1, С.Е. Зеленкин1, Д.Н. Лир1, Нгуен Ван Куонг2, Нгуен Тхи Хонг Нго2, Тран Цао Шон2

Организация: 

1Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения, Российская Федерация, 614045, г. Пермь, ул. Монастырская, 82
2Национальный институт контроля качества пищевых продуктов, Вьетнам, г. Ханой, ул. Пхам Тхан Дуат, 65

Аннотация: 

N-нитрозодиметиламин (НДМА) – представитель нитрозоаминов с установленной гепатотоксичностью, однако, в отличие от изученных канцерогенных эффектов на модельных биологических объектах, параметры для количественной оценки неканцерогенного риска при его хроническом воздействии остаются неустановленными. Применение биомаркеров позволяет разработать параметры для оценки неканцерогенного риска для здоровья, включая установление пороговых уровней воздействия и безопасных диапазонов экспозиции. В контексте гепатотоксичности обращают на себя внимание аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Анализ изменений активности этих ферментов при контролируемых условиях эксперимента позволяет выявить зависимость «доза – эффект» даже для неспецифических маркеров повреждения печени.

Обоснованы параметры для оценки риска здоровью населения на основе результатов экспериментального исследования с применением биомаркеров эффекта N-нитрозоаминов.

Проведен токсикологический 6-месячный эксперимент на крысах линии Вистар, случайным образом распределенных на пять групп, различающихся дозами перорально вводимого НДМА для интерполяции кривой «доза – эффект (ответ)».

Для оценки зависимостей «доза – эффект» применен нелинейный регрессионный анализ. Определение безопасных уровней воздействия НДМА проводилось методом Benchmark Dose Lower Limit (BMDL) с применением подхода скользящего окна. Статистическая обработка данных осуществлялась с применением U-критерия Манна – Уитни. При переходе от BMDL к референтной дозе применялись факторы неопределенности.

Среди исследованных биомаркеров гепатотоксичности ГГТ продемонстрировала наибольшую диагностическую чувствительность наряду с выявленной выраженной дозозависимостью (p ≤ 0,05). Результаты математического моделирования зависимости уровня ГГТ от дозы НДМА показали статистически значимые параметры, характеризующие гепатотоксический эффект. На основании значимого превышения биомаркера установлен BMDL на уровне 0,0055 мг/кг массы тела и обоснована референтная доза для хронического воздействия НДМА – 5,73•10-6 мг/кг массы тела. Получены параметры зависимости «доза – ответ» (b0 = –2,94; b1 = 35,96) для оценки неканцерогенного риска, связанного с нарушением функции печени. Следовательно, исследование позволило определить количественные параметры для оценки риска при хроническом воздействии НДМА.

Ключевые слова: 
оценка риска, НДМА, гепатотоксичность, токсикологический эксперимент, биомаркеры эффекта, доза – эффект, хроническое воздействие, BMDL, референтная доза
Обоснование параметров для оценки риска здоровью населения на основе результатов экспериментального исследования с применением биомаркеров эффекта N-нитрозоаминов / Д.В. Суворов, П.З. Шур, С.Е. Зеленкин, Д.Н. Лир, Нгуен Ван Куонг, Нгуен Тхи Хонг Нго, Тран Цао Шон // Анализ риска здоровью. – 2025. – № 3. – С. 95–103. DOI: 10.21668/health.risk/2025.3.10
Список литературы: 
  1. Investigating the root cause of N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceutical products / N.E.H. Nasr, M.G. Metwaly, E.O. Ahmed, A.R. Fares, A.N. ElMeshad // Expert Opin. Drug Saf. – 2021. – Vol. 20, № 7. – P. 855–862. DOI: 10.1080/14740338.2021.1917547
  2. N-Nitrosodimethylamine-Contaminated Valsartan and the Risk of Cancer – A Longitudinal Cohort Study Based on German Health Insurance Data / W. Gomm, C. Röthlein, K. Schüssel, G. Brückner, H. Schröder, S. Heß, R. Frötschl, K. Broich, B. Haenisch // Dtsch Arztebl. Int. – 2021. – Vol. 118, № 21. – P. 357–362. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0129
  3. Li Y., Hecht S.S. Metabolic Activation and DNA Interactions of Carcinogenic N-Nitrosamines to Which Humans Are Commonly Exposed // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – Vol. 23, № 9. – P. 4559. DOI: 10.3390/ijms23094559
  4. Occurrence and carcinogenic risk assessment of N-nitrosamines in some dried aquatic products in China / S. Huang, W. Fu, Q. Fang, L. Ni, R. Zheng, L. Yong, Z. Huang, J. Pang [et al.] // Food Control. – 2023. – Vol. 152, № 7. – P. 109845. DOI: 10.1016/j.foodcont.2023.109845
  5. Lipid metabolism disorders contribute to hepatotoxicity of ICR mice induced by nitrosamines exposure / H. Zhang, L. Lu, C. Zhao, Q. Liu, Q. Zhou, Y. Zhang, Y. Pu, S. Wang [et al.] // Environ. Int. – 2022. – Vol. 167. – P. 107423. DOI: 10.1016/j.envint.2022.107423
  6. N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and Some Prescribed Medicines: A Mini-review / C.V. Ugwueze, C.M. Ezeude, C.M. Abonyi, C.B. Nwatu, K.N. Ukwaja, E.E. Young // International Journal of Medicine and Health Development. – 2022. – Vol. 27, № 2. – P. 109–113. DOI: 10.4103/ijmh.IJMH_15_21
  7. Human Health hazard assessment strategy for amine emissions around PCC facilities. Deliverable D3.3 / M. Lathouri, A. Korre, M. Dusinska, S. Durucan. – Trondheim, Norway: Sustainable OPEration of post-combustion Capture plants (SCOPE), 2022. – 67 p.
  8. Implementation of effect biomarkers in human biomonitoring studies: A systematic approach synergizing toxicological and epidemiological knowledge / A. Rodríguez-Carrillo, V. Mustieles, E. Salamanca-Fernández, A. Olivas-Martínez, B. Suárez, L. Bajard, K. Baken, L. Blaha [et al.] // Int. J. Hyg. Environ. Health. – 2023. – Vol. 249. – P. 114140. DOI: 10.1016/j.ijheh.2023.114140
  9. N-nitrosodimethylamine (NDMA), Liver Function Enzymes, Renal Function Parameters and Oxidative Stress Parame-ters: A Review / U. Usunomena, A.A. Joshua, O.T. Okugbo, U.F. Evuen, M. Osibemhe, N.P. Okolie // British Journal of Phar-macology and Toxicology. – 2012. – Vol. 3, № 4. – P. 165–176.
  10. Biomarkers of Hepatic Toxicity: An Overview / S. Thakur, V. Kumar, R. Das, V. Sharma, D. Kumar Mehta // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. – 2024. – Vol. 100. – P. 100737. DOI: 10.1016/j.curtheres.2024.100737
  11. Суворов Д.В., Шур П.З., Зеленкин С.Е. К вопросу об определении допустимой суточной дозы суммы
    N-нитрозоаминов для детей раннего возраста // Анализ риска здоровью. – 2024. – № 4. – С. 72–80. DOI: 10.21668/health.risk/2024.4.07
  12. A systematic review on multipotent carcinogenic agent, N-nitrosodiethylamine (NDEA), its major risk assessment, and precautions / P. Janmeda, D. Jain, P. Chaudhary, M. Meena, D. Singh // J. Appl. Toxicol. – 2024. – Vol. 44, № 8. – P. 1108–1128. DOI: 10.1002/jat.4574
  13. Gamma-Glutamyltransferase Activity (GGT) is a Long-Sought Biomarker of Redox Status in Blood Circulation:
    A Retrospective Clinical Study of 44 Types of Human Diseases / C. Bai, M. Zhang, Y. Zhang, Y. He, H. Dou, Z. Wang, Z. Wang, Z. Li, L. Zhang // Oxid. Med. Cell. Longev. – 2022. – Vol. 2022. – P. 8494076. DOI: 10.1155/2022/8494076
  14. Priya S., Kma L. Modulation of EphA7 and pEphA7 Protein Expression: Potential Biomarkers for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. – 2022. – Vol. 23, № 8. – P. 2843–2850. DOI: 10.31557/APJCP.2022.23.8.2843
  15. George J., Tsutsumi M., Tsuchishima M. Alteration of Trace Elements during Pathogenesis of N-Nitro-sodimethylamine Induced Hepatic Fibrosis // Sci. Rep. – 2019. – Vol. 9, № 1. – P. 708. DOI: 10.1038/s41598-018-37516-4
  16. A review of the reference dose and reference concentration processes. – Washington, DC: U.S. Environmental Pro-tection Agency, 2002. – 192 p.
  17. Conceptual basis for the development of guidance for the use of biomarkers of effect in regulatory risk assessment of chemicals / European Food Safety Authority (EFSA), A. Hernández-Jerez, S.H. Bennekou, L. Hoogenboom, H. Mcardle, C. Pieper, T. Schwerdtle, H. Van Loveren [et al.] // EFSA J. – 2024. – Vol. 22, № 12. – P. e9153. DOI: 10.2903/j.efsa.2024.9153
  18. Human Biomonitoring Data in Health Risk Assessments Published in Peer-Reviewed Journals between 2016 and 2021: Confronting Reality after a Preliminary Review / T. Bizjak, M. Capodiferro, D. Deepika, Ö. Dinçkol, V. Dzhedzheia, L. Lopez-Suarez, I. Petridis, A.A. Runkel [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2022. – Vol. 19, № 6. – P. 3362. DOI: 10.3390/ ijerph19063362
  19. Bonzini M., Leso V., Iavicoli I. Towards a toxic-free environment: perspectives for chemical risk assessment ap-proaches // Med. Lav. – 2022. – Vol. 113, № 1. – P. e2022004. DOI: 10.23749/mdl.v113i1.12748
  20. Biomonitoring as an Underused Exposure Assessment Tool in Occupational Safety and Health Context-Challenges and Way Forward / S. Viegas, M. Zare Jeddi, N.B. Hopf, J. Bessems, N. Palmen, K.S. Galea, K. Jones, P. Kujath [et al.] //
    Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2020. – Vol. 17, № 16. – P. 5884. DOI: 10.3390/ijerph17165884
Получена: 
27.06.2025
Одобрена: 
29.07.2025
Принята к публикации: 
24.09.2025

Вы здесь

Главная