Полиморфизм гена nfat5 как фактор риска развития остеоартроза коленного сустава

Файл статьи: 
УДК: 
616.728.3-007.248
Авторы: 

В.Б. Новаков1,2, О.Н. Новакова1, М.И. Чурносов1

Организация: 

1Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85
2Городская больница № 2, Россия, 308036, г. Белгород, ул. Губкина, 46

Аннотация: 

Остеоартроз коленного сустава является многофакторным заболеванием, в развитии которого важную роль играют генетические факторы. Изучены ассоциации полиморфных вариантов rs1060105, rs56116847 гена SBNO1, rs6499244 гена NFAT5 и rs34195470 гена WWP2 с развитием остеоартроза коленного сустава IV стадии у населения Центрального Черноземья России.
Генотипирование полиморфных локусов генов-кандидатов было выполнено у 95 больных остеоартрозом ко-ленного сустава IV рентгенологической стадии и 500 индивидуумов контрольной группы. Ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов c остеоартрозом коленного сустава оценивали при помощи логистической линейной регрессии в рамках аллельной, аддитивной, рецессивной и доминантной генетических моделей в программе gPLINK.
В результате исследования реплицирована ассоциация GWAS-значимого полиморфного варианта rs6499244 гена NFAT5 с остеоартрозом коленного сустава у населения Центрального Черноземья РФ. Установлено, что аллельный вариант A rs6499244 гена NFAT5 имеет «рисковое» значение для остеоартроза коленного сустава IV стадии в рамках аддитивной (OR = 1,61; рperm = 0,02) и рецессивной (OR = 2,07; рperm = 0,02) генетических моделей.
Локус rs6499244 гена NFAT5 расположен в регионе гиперчувствительности к ДНКазе-1, повышает аффинность ДНК к четырем транскрипционным факторам (CDP_6, RFX5_known1, RORalpha1_2, TCF4_known1), локализован в функционально активных промоторах и энхансерах, связан с уровнем экспрессии девяти генов (CLEC18A, COG4, EXOSC6, NFAT5, NOB1, NPIPB14P, NQO1, PDXDC2P, SMG1P7) и альтернативным сплайсингом мРНК трех генов (NOB1, NPIPB14P, NQO1) в различных органах и тканях организма, в том числе патогенетически значимых для остеоартроза (жировая ткань, большеберцовые нервы и артерии, скелетные мышцы).

Ключевые слова: 
остеоартроз коленного сустава, ген NFAT5, полиморфный локус, ассоциации, гены-кандидаты, фактор риска, ядерный фактор активированных Т клеток 5, оценка функциональных эффектов полиморфизма
Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И. Полиморфизм гена NFAT5 как фактор риска развития остеоартроза коленного сустава // Анализ риска здоровью. – 2022. – № 4. – С. 137–147. DOI: 10.21668/health.risk/2022.4.13
Список литературы: 
  1. Early osteoarthritis of the knee / H. Madry, E. Kon, V. Condello, G.M. Peretti, M. Steinwachs, R. Seil, M. Berruto, L. Engebretsen [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. – 2016. – Vol. 24, № 6. – P. 1753–1762. DOI: 10.1007/s00167-016-4068-3
  2. Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение // Современная ревматология. – 2019. – Т. 13, № 2. – С. 9–21. DOI: 10.14412/1996-7012-2019-2-9-21
  3. Prevalence of rheumatic and musculoskeletal diseases and their impact on healthrelated quality of life, physical function and mental health in Portugal: results from EpiReumaPt – a national health survey / J.C. Branco, A.M. Rodrigues, N. Gouveia, M. Eusébio, S. Ramiro, P.M. Machado, L.P. da Costa, A.F. Mourão [et al.] // RMD Open. – 2016. – Vol. 2, № 1. – P. e000166. DOI: 10.1136/rmdopen-2015-000166
  4. Knee osteoarthritis has doubled in prevalence since the mid-20th century / I.J. Wallace, S. Worthington, D.T. Felson, R.D. Jurmain, K.T. Wren, H. Maijanen, R.J. Woods, D.E. Lieberman // Proc. Natl Acad. Sci. USA. – 2017. – Vol. 114, № 35. – P. 9332–9336. DOI: 10.1073/pnas.1703856114
  5. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000–2010 гг. // Научно-практическая ревматология. – 2012. – Т. 50, № 3. – С. 10–12. DOI: 10.14412/1995-4484-2012-702
  6. Impact of the distinct diagnostic criteria used in population-based studies on estimation of the prevalence of knee osteoarthritis / M. Comas, M. Sala, R. Romаn, X. Castells // Gac. Sanit. – 2010. – Vol. 24, № 1. – P. 28–32. DOI: 10.1016/j.gaceta.2009.06.002
  7. Bijlsma J.W.J., Berenbaum F., Lafeber F.P.J.G. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. – 2011. – Vol. 377, № 9783. – Р. 2115–2126. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60243-2
  8. Prevalence of radiographic and symptomatic osteoarthritis in an urban United States community: the Framingham os-teoarthritis study / C. Kim, K.D. Linsenmeyer, S.C. Vlad, A. Guermazi, M.M. Clancy, J. Niu, D.T. Felson // Arthritis Rheumatol. – 2014. – Vol. 66, № 11. – Р. 3013–3017. DOI: 10.1002/art.38795
  9. Comparison of the prevalence of knee osteoarthritis between the elderly Chinese population in Beijing and whites in the United States: The Beijing Osteoarthritis Study / Y. Zhang, L. Xu, M.C. Nevitt, P. Aliabadi, W. Yu, M. Qin, L.-Y. Lui, D.T. Felson // Arthritis Rheum. – 2001. – Vol. 44, № 9. – P. 2065–2071. DOI: 10.1002/1529-0131(200109)44:93.0.CO;2-Z
  10. Prevalence of radiographic osteoarthritis of the knee and its relationship to self-reported pain / L.T. Ho-Pham, T.Q. Lai, L.D. Mai, M.C. Doan, H.N. Pham, T.V. Nguyen // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – Р. e94563. DOI: 10.1371/journal.pone.0094563
  11. Nguyen T.V. Osteoarthritis in southeast Asia [Электронный ресурс] // Int. J. Clin. Rheumatol. – 2014. – Vol. 9, № 5. – P. 405–408. – URL: https://www.openaccessjournals.com/articles/osteoarthritis-in-southeast-... (дата обращения: 20.05.2022).
  12. Lee S., Kim S.-J. Prevalence of knee osteoarthritis, risk factors, and quality of life: The Fifth Korean National Health And Nutrition Examination Survey // Int. J. Rheum. Dis. – 2017. – Vol. 20, № 7. – P. 809–817. DOI: 10.1111/1756-185X.12795
  13. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространённость ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. – 2018. – Т. 46, № 1. – С. 32–39. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
  14. Паникар В.И., Щербань Э.А., Павлова И.А. Комплексная гериатрическая оценка остеоартроза коленных су-ставов в старческом возрасте // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2019. – Т. 5, № 1. – С. 131–139. DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-10
  15. Матвеев Р.П., Брагина С.В. Остеоартроз коленного сустава: проблемы и социальная значимость // Экология человека. – 2012. – Т. 19, № 9. – С. 53–62. DOI: 10.33396/1728-0869-2012-9-53-62
  16. Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И. Полногеномные исследования остеоартроза коленного сустава: обзор литературы // Травматология и ортопедия России. – 2021. – Т. 27, № 4. – С. 131–144. DOI: 10.21823/2311-2905-2021-27-1580
  17. Zengini E., Finan C., Wilkinson J.M. The Genetic Epidemiological Landscape of Hip and Knee Osteoarthritis: Where Are We Now and Where Are We Going? // J. Rheumatol. – 2016. – Vol. 43, № 2. – P. 260–266. DOI: 10.3899/jrheum.150710
  18. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies novel variants associated with osteoarthritis of the hip / E. Evangelou, H.J. Kerkhof, U. Styrkarsdottir, E.E. Ntzani, S.D. Bos, T. Esko, D.S. Evans, S. Metrustry [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2014. – Vol. 73, № 12. – P. 2130–2136. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-203114
  19. Large replication study and meta-analyses of DVWA as an osteoarthritis susceptibility locus in European and Asian populations / I. Meulenbelt, K. Chapman, R. Dieguez-Gonzalez, D. Shi, A. Tsezou, J. Dai, K.N. Malizos, M. Kloppenburg [et al.] // Hum. Mol. Genet. – 2009. – Vol. 18, № 8. – Р. 1518–1523. DOI: 10.1093/hmg/ddp053
  20. Association of single-nucleotide polymorphisms in HLA class II/III region with knee osteoarthritis / D. Shi, Q. Zheng, D. Chen, L. Zhu, A. Qin, J. Fan, J. Liao, Z. Xu [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. – 2010. – Vol. 18, № 11. – P. 1454–1457. DOI: 10.1016/j.joca.2010.07.009
  21. A large-scale replication study for the association of rs17039192 in HIF-2α with knee osteoarthritis / M. Nakajima, D. Shi, J. Dai, A. Tsezou, M. Zheng, P.E. Norman, C.-H. Chou, M.T.М. Lee [et al.] // J. Orthop. Res. – 2012. – Vol. 30, № 8. – P. 1244–1248. DOI: 10.1002/jor.22063
  22. Large scale replication study of the association between HLA class II/BTNL2 variants and osteoarthritis of the knee in European-descent populations / A.M. Valdes, U. Styrkarsdottir, M. Doherty, D.L. Morris, M. Mangino, A. Tamm, S.A. Doherty, K. Kisand [et al.] // PLoS One. – 2011. – Vol. 6, № 8. – P. e23371. DOI: 10.1371/journal.pone.0023371
  23. FTO variant is not associated with osteoarthritis in the Chinese Han population: replication study for a genome-wide association study identified risk loci / J. Dai, P. Ying, D. Shi, H. Hou, Y. Sun, Z. Xu, D. Chen, G. Zhang [et al.] // J. Orthop. Surg. Res. – 2018. – Vol. 13, № 1. – P. 65. DOI: 10.1186/s13018-018-0769-2
  24. Evaluation of Relationship Between Common Variants in FGF18 Gene and Knee Osteoarthritis Susceptibility / T. Zhao, J. Zhao, C. Ma, J. Wei, B. Wei, J. Liu // Arch. Med. Res. – 2020. – Vol. 51, № 1. – P. 76–81. DOI: 10.1016/j.arcmed.2019.12.007
  25. A novel variant near LSP1P3 is associated with knee osteoarthritis in the Chinese population / Y. Li, F. Liu, X. Xu, H. Zhang, M. Lu, W. Gao, L. Yin, Z. Yin // Clin. Rheumatol. – 2020. – Vol. 39, № 8. – P. 2393–2398. DOI: 10.1007/s10067-020-04995-8
  26. Шаповалова Д.А., Тюрин А.В., Хусаинова Р.И. Изучение локусов, ассоциированных с остеоартитом, по резуль-татам полногеномных исследований (GWAS) у женщин из Республики Башкортостан // Терапия. – 2019. – Т. 5, № 7 (33). – С. 91–96. DOI: 10.18565/therapy.2019.7.91-96
  27. Altman R.D. Criteria for classification of clinical osteoarthritis // J. Rheumatol. Suppl. – 1991. – Vol. 27. – P. 10–12.
  28. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteo-arthrosis // Ann. Rheum. Dis. – 1957. – Vol. 16, № 4. – P. 494–502. DOI: 10.1136/ard.16.4.494
  29. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease // Nucleic Acids Res. – 2016. – Vol. 44, № D1. – P. D877–D881. DOI: 10.1093/nar/gkv1340
  30. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues // Science. – 2020. – Vol. 369, № 6509. – P. 1318–1330. DOI: 10.1126/science.aaz1776
  31. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown, L. Thomas, M.A.R. Ferreira, D. Bender, J. Maller, P. Sklar [et al.] // Am. J. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 81, № 3. – P. 559–575. DOI: 10.1086/519795
  32. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: evaluation and recommendations for use / R. Che, J.R. Jack, A.A. Motsinger-Reif, C.C. Brown // BioData Min. – 2014. – Vol. 7. – P. 9. DOI: 10.1186/1756-0381-7-9
  33. Полоников А.В., Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оцен-ки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2021. – T. 7, № 1. – С. 15–31. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2
  34. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Остеоартроз и ожирение // Научно-практическая ревматология. – 2015. – Т. 53, № 5. – С. 542–552. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-542-552
  35. Serum adipokines in osteoarthritis; comparison with controls and relationship with local parameters of synovial in-flammation and cartilage damage / T.N. de Boer, W.E. van Spil, A.M. Huisman, A.A. Polak, J.W.J. Bijlsma, F.P.J.G. Lafeber, S.C. Mastbergen // Osteoarthritis Cartilage. – 2012. – Vol. 20, № 8. – P. 846–853. DOI: 10.1016/j.joca.2012.05.002
  36. Lee N., Kim D., Kim W.-U. Role of NFAT5 in the Immune System and Pathogenesis of Autoimmune Diseases // Front. Immunol. – 2019. – Vol. 10. – P. 270. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00270
  37. Quadriceps muscle strength, radiographic knee osteoarthritis and knee pain: the ROAD study / S. Muraki, T. Akune, M. Teraguchi, R. Kagotani, Y. Asai, M. Yoshida, F. Tokimura, S. Tanaka [et al.] // BMC Musculoskelet. Dis. – 2015. – Vol. 16. – P. 305. DOI: 10.1186/s12891-015-0737-5
  38. Knee extensor muscle weakness is a risk factor for development of knee osteoarthritis. A systematic review and meta-analysis / B.E. Оiestad, C.B. Juhl, I. Eitzen, J.B. Thorlund // Osteoarthritis Cartilage. – 2015. – Vol. 23, № 2. – P. 171–177. DOI: 10.1016/j.joca.2014.10.008
  39. Discovery and analysis of methylation quantitative trait loci (mQTLs) mapping to novel osteoarthritis genetic risk signals / S.J. Rice, K. Cheung, L.N. Reynard, J. Loughlin // Osteoarthritis Cartilage. – 2019. – Vol. 27, № 10. – P. 1545–1556. DOI: 10.1016/j.joca.2019.05.017
  40. Potential Role of Gene Regulator NFAT5 in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus / L. Cen, F. Xing, L. Xu, Y. Cao // J. Diabetes Res. – 2020. – Vol. 2020. – P. 6927429. DOI: 10.1155/2020/6927429
  41. NFAT5, a constitutively nuclear NFAT protein that does not cooperate with Fos and Jun / C. Lopez-Rodríguez, J. Aramburu, A.S. Rakeman, A. Rao // Proc. Natl Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96, № 13. – P. 7214–7219. DOI: 10.1073/pnas.96.13.7214
  42. Gene expression induced by Toll-like receptors in macrophages requires the transcription factor NFAT5 / M. Buxadé, G. Lunazzi, J. Minguillón, S. Iborra, R. Berga-Bolaños, M. Del Val, J. Aramburu, C. Lopez-Rodríguez // J. Exp. Med. – 2012. – Vol. 209, № 2. – P. 379–393. DOI: 10.1084/jem.20111569
  43. The xanthine oxidase-NFAT5 pathway regulates macrophage activation and TLR-induced inflammatory arthritis /
    N.-H. Kim, S. Choi, E.-J. Han, B.-K. Hong, S.Y. Choi, H. Moo Kwon, S.-Y. Hwang, C.-S. Cho, W.-U. Kim // Eur. J. Immunol. – 2014. – Vol. 44, № 9. – P. 2721–2736. DOI: 10.1002/eji.201343669
  44. Ширинский В.С., Казыгашева Е.В., Ширинский И.В. Воспаление и иммунитет: роль в патогенезе остеоартрита // Медицинская иммунология. – 2019. – T. 21, № 1. – С. 39–48. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-1-39-48
  45. Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И. Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоарт-роза коленного сустава (обзор литературы) // Гений ортопедии. – 2021. – Т. 27, № 1. – С. 112–120. DOI: 10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120
  46. Рогова Л.Н., Липов Д.С. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе остеоартроза // Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2018. – № 1. – С. 12–16.
  47. Huang Q.-Q., Pope R.M. The role of toll-like receptors in rheumatoid arthritis // Curr. Rheumatol. Rep. – 2009. – Vol. 11, № 5. – P. 357–364. DOI: 10.1007/s11926-009-0051-z
  48. NFAT5 is a critical regulator of inflammatory arthritis / H.-J. Yoon, S. You, S.-A. Yoo, N.-H. Kim, H. Moo Kwon,
    C.-H. Yoon, C.-S. Cho, D. Hwang, W.-U. Kim // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol. 63, № 7. – P. 1843–1852. DOI: 10.1002/art.30229
  49. A histomorphometric analysis of synovial biopsies from individuals with Gulf War Veterans Illness and joint pain com-pared to normal and osteoarthritis synovium / F. Pessler, L.X. Chen, L. Dai, C. Gomez-Vaquero, C. Diaz-Torne, M.E. Paessler, C. Scanzello, N. Cakir [et al.] // Clin. Rheumatol. – 2009. – Vol. 27, № 9. – P. 1127–1134. DOI: 10.1007/s10067-008-0878-0
  50. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data / I. Tachmazidou, K. Hatzikotoulas, L. Southam, J. Esparza-Gordillo, V. Haberland, J. Zheng, T. Johnson, M. Koprulu [et al.] // Nat. Genet. – 2019. – Vol. 51, № 2. – P. 230–236. DOI: 10.1038/s41588-018-0327-1
  51. Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits / J.K. Pickrell, T. Berisa, J.Z. Liu, L. Ségurel, J.Y. Tung, D.A. Hinds // Nat. Genet. – 2016. – Vol. 48, № 7. – P. 709–717. DOI: 10.1038/ng.3570
Получена: 
11.07.2022
Одобрена: 
23.09.2022
Принята к публикации: 
01.12.2022

Вы здесь