Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научно-прикладные аспекты

Файл статьи: 
Иконка PDF health-risk-analysis-2019-2-14.pdf
УДК: 
616-079.3: 616.36
DOI: 
10.21668/health.risk/2019.2.14
Авторы: 

А.Н. Волков1,2, Е.В. Цуркан2

Организация: 

1Кемеровский государственный медицинский университет, Россия, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22А
2Кемеровская областная клиническая больница, Россия, 650000, г. Кемерово, пр. Октябрьский, 22

Аннотация: 

Синдром Жильбера является распространенной мультифакториальной патологией с высокой степенью генети-ческой детерминированности. Основной этиологический фактор заболевания – снижение активности печеночного фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы А1 вследствие мутаций в гене UGT1A1. Нарушение функции печени стано-вится причиной диспептических явлений и сопутствующих острых и хронических заболеваний пищеварительной си-стемы. Целью работы явилось обоснование необходимости и возможности осуществления массового обследования населения на синдром Жильбера с использованием молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Проведено моле-кулярно-генетическое исследование маркера rs8175347 гена UGT1A1 среди 132 жителей Кемеровской области (попу-ляционная выборка), а также среди 71 пациента с подозрением на наличие синдрома Жильбера (клиническая выборка).

В популяционной выборке частота мутантного генотипа 28/28 гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера, составила 13,6 %, что сопоставимо с ранее опубликованными данными. Таким образом, значительная часть населения включает потенциальных или уже выявленных больных синдромом Жильбера. Анализ возрастного состава впервые выявленных пациентов клинической группы с генотипом 28/28 показал широкий размах возраста манифестации заболевания – от 4 до 71 года – с модальным значением возраста 15 лет. На основании полученных данных предлагается введение в медицинскую практику массового обследования на синдром Жильбера на донозологической стадии, в основу которого могут быть положены молекулярно-генетические технологии. В рамках развернутого медицинского обследования детей в возрасте 7 или 10 лет предлагается проводить генодиагностику мутаций UGT1A1. Полученные генетические данные могут быть учтены врачами соответствующих медицинских направлений для определения дальнейших мероприятий по профилактике и терапии синдрома Жильбера.

Ключевые слова: 
синдром Жильбера, УДФ-глюкуронилтрансфераза А1, UGT1A1, rs8175347, мутации в гене, генотип, молекулярно-генетическое исследование, генодиагностика
Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научно-прикладные аспекты // Анализ риска здоровью. – 2019. – № 2. – С. 123–129. DOI: 10.21668/health.risk/2019.2.14
Список литературы: 
  1. Strassburg C.P. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syn-drome) // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. – 2010. – Vol. 24. – P. 555–571.
  2. Memon N. Inherited disorders of bilirubin clearance // Pediatr Res. – 2016. – Vol. 79, № 3. – P. 378–386.
  3. Апостериорная ценность клинических и лабораторных проявлений синдрома Жильбера у детей / И.Н. Захарова, М.И. Пыков, З.В. Калоева, Л.А. Катаева, С.В. Шишкина, И.В. Бережная [и др.] // Педиатрическая фармакология. – 2011. – Т. 8, № 4. – С. 101–104.
  4. Дубровина Г.М., Ботвиньев О.К., Колотилина А.И. Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – № 3. – С. 13–21.
  5. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition / S. Buch, C. Schafmayer, H. Völzke, M. Seeger, J.F. Miquel, S.C. Sookoian [et al.] // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 139, № 6. – P. 1942–1951.
  6. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population / A. Tsezou, M. Tzetis, E. Giannatou, I. Spanos, E. Roma, A. Fretzayas [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. – 2009. – Vol. 13, № 1. – P. 143–146.
  7. UGT1A1 promoter polymorphisms and the development of hyperbilirubinemia and gallbladder disease in children with sickle cell anemia / S.L. Carpenter, S. Lieff, T.A. Howard, B. Eggleston, R.E. Ware // Am. J. Hematol. – 2008. – Vol. 83, № 10. – P. 800–803.
  8. Early complication in sickle cell anemia children due to A (TA) nTAA polymorphism at the promoter of UGT1A1 gene / L. Chaouch, E. Talbi, I. Moumni, A.B. Chaabene, M. Kalai, D. Chaouachi [et al.] // Disease Markers. – 2013. – Vol. 35, № 2. – P. 67–72.
  9. Combined effect of regulatory polymorphisms on transcription of UGT1A1 as a cause of Gilbert syndrome / K. Matsui, Y. Maruo, H. Sato, Y. Takeuchi // BMC Gastroenterology. – 2010. – Vol. 10, № 57. DOI: 10.1186/1471-230X-10-57
  10. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications / A. Premawardhena, C.A. Fisher, Y.T. Liu, I.C. Verma, S. De Silva, M. Arambepola [et al.] // Blood Cells, Molecules and Diseases. – 2003. – Vol. 31. – P. 98–101.
  11. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels / A.D. Johnson, M. Kavousi, A.V. Smith, M.H. Chen, A. Dehghan, T. Aspelund [et al.] // Human Molecular Genetics. – 2009. – Vol. 18, № 14. – P. 2700–2710.
  12. Genome-wide association of serum bilirubin levels in Korean population / T. Kang, H. Kim, H. Ju, J. Kim, Y. Jeon, H. Lee [et al.] // Human Molecular Genetics. – 2010. – Vol. 19, № 18. – P. 3672–3678.
  13. UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphisms and total bilirubin levels in an ethnically diverse cohort of women / A.L. Hong, D. Huo, H.J. Kim, Q. Niu, D.L. Fackenthal, S.A. Cummings [et al.] // Drug. Metab. Dispos. – 2007. – Vol. 35, № 8. – P. 1254–1261.
  14. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком / Н.Н. Тимошкина, О.А. Богомолова, И.А. Жужеленко, С.Н. Кабанов, Е.А. Калабанова, И.С. Миташок [и др.] // Сибирский онкологический журнал. – 2018. – Т. 17, № 6. – С. 49–56.
  15. Association of polymorphisms in SULT1A1 and UGT1A1 genes with breast cancer risk and phenotypes in Russian women / E.G. Shatalova, V.I. Loginov, E.A. Braga, T.P. Kazubskaia, M.A. Sudomoina, R.L. Blanchard, O.O. Favorova // Mol. Biol. – 2006. – Vol. 40, № 2. – P. 228–234.
  16. Genotype frequencies of UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 promoter gene polymorphism in the population of healthy Croatian pre-scholars / N. Marinkovic, D. Pasalic, B. Grskovic, G. Ferencak, L. Honović, A.S. Rukavina // Coll. Antropol. – 2008. – Vol. 32, № 3. – P. 725–729.
  17. Contribution of the TATA-box genotype (Gilbert syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population / M.L. Biondi, O. Turri, D. Dilillo, G. Stival, E. Guagnellini // Clinical Chemistry. – 1999. – Vol. 45, № 6. – P. 897–898.
  18. Polymorphism in the promoter region of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase (Gilbert's syndrome) in healthy Dutch subjects / R.H. Te Morsche, P.L. Zusterzeel, M.T. Raijmakers, E.M. Roes, E.A. Steegers, W.H. Peters // Hepatology. – 2001. – Vol. 33, № 3. – P. 765.
  19. Distribución del genotipo A (TA) 7TAA asociado al síndrome de Gilbert en la población española / J.M.F. Salazara, Á.R. Sevilla, E. Del Río Conde, M.B. Bastús // Med. Clin. (Barcelona). – 2000. – Vol. 115. – P. 540–541.
  20. UGT1A1 and UGT1A9 functional variants, meat intake, and colon cancer, among Caucasians and African Americans / H. Girard, L.M. Butler, L. Villeneuve, R.C. Millikan, R. Sinha, R.S. Sandler, C. Guillemette // Mutat. Res. – 2008. – Vol. 644, № 1–2. – P. 56–63.
  21. Ботвиньев О.К., Дубровина Г.М., Колотилина А.И. Поражение отделов желудочно-кишечного тракта у детей с синдромом Жильбера // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2015. – № 3. – С. 104–107.
  22. Генодиагностика мутаций UGT1A1 в практике современной медицины / А.Н. Волков, С.М. Хабиева, Е.Ю. Смирнова, А.Ю. Ларионов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2018. – Т. 63, № 3. – С. 186–192.
Получена: 
19.02.2019
Принята: 
25.05.2019
Опубликована: 
30.06.2019

Вы здесь

Главная